Vorgeschichtliche Funde reichen im Kreisgebiet bis in die Altsteinzeit zurück. 15 v. Chr. besetzten die Römer das Alpenvorland bis zur Donau und errichteten auf den südlichen Randhöhen des Donautales eine Kastellreihe zum Schutze des eroberten Landes. Eine bedeutende römische Siedlung, Phoebiana genannt, ein Vicus mit Kastell, heute Faimingen, entstand als Brückenkopf über die Donau. Dort erhob sich ab dem 2. Jh. n. Chr. ein beeindruckender Tempel des keltoromanischen Heilgottes Apollo Grannus, der mit zu den größten römischen Tempelbauten nördlich der Alpen zählte. Er ist heute teilrekonstruiert.

Gegen Ende des 9. Jh. unterstand ein großer Teil des heutigen Landkreises den späteren Grafen von Dillingen. Sie ließen sich, aus Wittislingen kommend, spätestens im 10. Jh. im Donautal nieder. Ihre Burg wurde zum Kern der heutigen Großen Kreisstadt Dillingen a. d. Donau. Nach dem Aussterben der Grafen von Dillingen im weltlichen Mannesstamm kam die Grafschaft Dillingen an das Herzogtum Bayern, das durch das konradische Erbe 1268 auch die Städte Gundelfingen a.d. Donau, Lauingen (Donau) und Höchstädt a.d.Donau erwarb. Beide Erwerbungen bildeten das Landvogtamt und nachmalige Landgericht Höchstädt a. d. Donau, das als die Keimzelle des heutigen Landkreises Dillingen a.d. Donau aufgefaßt werden kann.
Die Stadt Dillingen a.d.Donau war allerdings bereits 1258 durch den letzten männlichen Sproß der Grafen von Dillingen, Bischof Hartmann V. von Augsburg, als Schenkung an das Hochstift gelangt. Die Bischöfe von Augsburg erwählten sie spätestens ab dem 15. Jh. neben Augsburg zur Residenzstadt.
Der bayerische Teil des heutigen Landkreises war seit 1505 Teil des Fürstentums Pfalz-Neuburg ("Junge Pfalz"), wobei Lauingen (Donau) als dessen zweite Residenz galt.
Auch Wertingen kam 1268 als konradinisches Erbe von den Staufern vorübergehend an die Wittelsbacher. 1700 gelangte Wertingen an das Kurfürstentum Bayern, das dort 1768 ein Landgericht errichtete. 1862 entstand daraus das Bezirksamt Wertingen, der Vorläufer des Landratsamtes.
Zu Beginn des 19. Jh. erfuhr das Gebiet des Altlandkreises Wertingen als auch des Altlandkreises Dillingen a.d.Donau eine grundlegende Bereinigung. Der "Fleckerlteppich", der sich aus den erwähnten größeren und zahlreichen kleineren geistlichen und weltlichen Territorien zusammensetzte, wurde neu geordnet: Die einzelnen Herrschaften wurden aufgehoben und Bayern zugeschlagen.
Neben das Landgericht Höchstädt a.d.Donau trat dann 1804 - für den hochstiftischen Anteil - als weiteres Landgericht Dillingen a.d.Donau. Beide kamen 1808 zum Oberdonaukreis und wurden 1837 in den neu gebildeten Regierungsbezirk Schwaben und Neuburg eingegliedert. 1809 entstand in Lauingen (Donau) ein drittes Landgericht. Im Jahre 1862 wurden diese Landgerichtsbezirke verwaltungsmäßig zusammengefaßt als Bezirksamt Dillingen a.d.Donau, das zum 1. Januar 1939 in Landratsamt umbenannt wurde.

Der Landkreis Dillingen a.d.Donau in seiner heutigen Gestalt ist durch die Eingliederung der früheren kreisfreien Stadt Dillingen a.d.Donau und der westlichen Hälfte des früheren Landkreises Wertingen in den Altlandkreis Dillingen a.d.Donau zum 1. Juli 1972 gebildet worden. Zum gleichen Zeitpunkt wurde die Gemeinde Tapfheim dem jetzigen Landkreis Donau-Ries angegliedert.

Vor der Gemeindegebietsreform bestanden im Gebiet des heutigen Landkreis 78 Städte, Märkte und Gemeinden; danach, d.h. seit dem 1. Mai 1978, nur noch 27. Vier davon sind Einheitsgemeinden; die übrigen Mitgliedsgemeinden von 6 Verwaltungsgemeinschaften. Dies zeigt die folgende Karte "Verwaltungsgliederung seit 1978".
Die Stadt Dillingen a.d.Donau hat mit dem Status als Große Kreisstadt zusätzliche Aufgaben, wie den Vollzug des Baurechtes, übertragen erhalten.
Dem so geschaffenen Landkreis Dillingen a.d.Donau wurde am 19. Oktober 1973 ein neues Landkreiswappen verliehen.

Die amtliche Beschreibung lautet: "Unter blauem Schildhaupt, darin ein schreitender goldener Löwe, geteilt von Gold und Blau; oben ein schreitender, herschauender, rotbewehrter schwarzer Löwe, unten eine goldene Lilie."
Das Wappen nimmt so in sinnreicher Weise Bezug auf die Landkreisgeschichte. Das obere, blaue Feld ist mit einem goldenen Löwen belegt und symbolisiert die ehemalige Grafschaft Dillingen, die Landvogtei Höchstädt und zugleich den früheren Landkreis Dillingen a.d.Donau. Im goldenen Mittelfeld schreitet der schwarze, rotbewehrte Stauferlöwe als Hinweis auf das hinzugekommene Gebiet des ehemaligen Landkreises Wertingen und im unteren blauen Feld deutet die goldene Lilie aus dem Dillinger Stadtwappen an, daß die bisher kreisfreie Stadt dem Landkreis eingegliedert ist und ihm ihren Namen gegeben hat.